Этот синдром возникает в результате вызванных опухолью метаболических изменений, заставляющих организм разрушать скелетные мышцы и жировую ткань в ответ на дефицит питательных веществ. Эти изменения проявляются в виде резкой потери веса, анорексии, астении и анемии, ухудшая способность пациента переносить инфекции, химиотерапию и лучевую терапию (Dhanapal et al., 2022). Хотя исследования, характеризующие многофакторное происхождение этого синдрома, все еще продолжаются, три недавние публикации, написанные на основе результатов, полученных с помощью оборудования Aurora Scientific, позволили добиться заметных успехов в современном понимании этого заболевания, вызывающего атрофию мышц.
Представленное изображение (© Delfinis et al. (2022), лицензированное под лицензией CC BY 4.0), иллюстрирует оценку атрофии волокон четырехглавой мышцы в скелетных мышцах у мышей C26 через 2 и 4 недели ношения опухоли.
Мышечная слабость предшествует атрофии во время раковой кахексии и связана со специфичным для мышц митохондриальным стрессом
В статье 2022 года Delfinis et al. очертили элементы процесса атрофии мышц, в частности исследуя, какие из мышечных слабостей или атрофий возникают первыми у пациентов с раковой кахексией. Вкратце, мышам были привиты раковые клетки Colon-26, и система Aurora Scientific 1300A 3-в-1 для мышей была использована для измерения in situ четырехглавой мышцы и выработки силы диафрагмы in vitro, что выявило снижение удельной мышечной силы перед атрофией в обеих мышцах. Примечательно, что выработка силы квадрицепса вернулась к контрольному уровню через четыре недели, что указывает на вероятную внутреннюю компенсацию, поскольку абсолютная сила была ниже в этот более поздний момент времени. Кроме того, мышечной атрофии предшествовало изменение биоэнергетики митохондрий с разным влиянием на клеточное дыхание в двух исследованных мышцах. Эти гетерогенные, специфичные для мышц и зависящие от времени митохондриальные реакции, вероятно, являются результатом уникального нарушения связи системы mtCK с выработкой АТФ в четырехглавых мышцах, вызванного этим специфическим раком толстой кишки. Эти результаты демонстрируют, как раковая кахексия может по-разному влиять на конкретные мышцы, подчеркивая важность понимания гетерогенной реакции мышечных тканей на этот синдром (Delfinis et al., 2022).
Блокирование мышечного истощения за счет удаления специфической для мышц E3-лигазы MuRF1 препятствует росту опухоли поджелудочной железы
Помимо рака толстой кишки, рак поджелудочной железы также вызывает атрофию мышц, вызванную раком. Одной из ключевых особенностей раковой кахексии является изменение чистого белкового баланса в результате увеличения деградации белков скелетных мышц. Система убиквитин-протеасома вносит основной вклад в эту деградацию, при этом широко сообщается, что специфичная для мышц убиквитинлигаза E3 (MuRF1) играет роль в некоторых состояниях атрофии мышц. Чтобы исследовать эффекты MuRF1, Neyroud et al. (2023) вводили клетки рака поджелудочной железы (KPC) и физиологический раствор в поджелудочную железу мышей дикого типа и MuRF1-/-. Используя систему Aurora Scientific 1200A для мышей, авторы определили, что опухоли KPC вызывают прогрессирующую атрофию мышц и системное метаболическое перепрограммирование у мышей дикого типа, но не у мышей MuRF1-/-. Опухоли у этих мутировавших мышей также росли медленнее и имели накопление метаболитов, которые обычно истощаются быстрорастущими опухолями. Эти данные демонстрируют необходимость MuRF1 для KPC-индуцированного истощения скелетных мышц, как его делеция может перепрограммировать системные и опухолевые метаболомы, а также задерживать рост опухоли (Neyroud et al., 2023).
MYTHO — новый регулятор аутофагии и целостности скелетных мышц
В последней публикации, рассматриваемой здесь, Leduc-Gaudet et al. (2023) охарактеризовали новый регулятор аутофагии и целостности скелетных мышц in vivo. Этот FoxO-зависимый ген, d230025d16rik, получил название Mytho, или Macroautophagy and YouTH Optimizer. Используя различные модели мышей, а также систему 1300A 3-в-1 для мышей для измерения свойств мышц in situ, in vitro и in vivo, авторы заметили, что Mytho активируется в различных моделях скелетных мышц мышей. атрофия. В то время как сверхэкспрессия Mytho у мышей вызывает атрофию мышц, нокдаун Mytho приводит к прогрессивному увеличению мышечной массы за счет устойчивой активации сигнального пути mTORC1. Ингибирование этого сигнального пути ослабляло миопатический фенотип, вызванный нокдауном Mytho, что дополнительно подтверждало эти результаты. Кроме того, в скелетных мышцах пациентов с миотонической дистрофией 1 типа наблюдается снижение экспрессии Mytho, активация сигнального пути mTORC1 и нарушение аутофагии, что указывает на то, что низкая экспрессия Mytho, вероятно, является ключевым регулятором атрофии и целостности мышц (Leduc-Gaudet et al. , 2023).
Выводы
Раковая кахексия, характеризующаяся глубоким истощением мышц, представляет собой серьезную проблему в онкологии, еще больше усугубляя проблемы. Трудности, с которыми сталкиваются пациенты с запущенными злокачественными новообразованиями. Этот обзор публикаций демонстрирует важность понимания нюансов механизмов, ответственных за мышечную атрофию, с использованием передовых научных инструментов. Недавние открытия подчеркивают сложную взаимосвязь между раком и скелетными мышцами, важную роль системы убиквитин-протеасома в деградации мышц и открытие регуляторов, влияющих на целостность мышц. Продолжение исследований в этой области имеет не только академическое значение, но может улучшить жизнь многих больных пациентов, подчеркивая настоятельную необходимость углубления наших знаний и разработки инновационных терапевтических вмешательств для тех, кто страдает от раковой кахексии.